Tamoxifen: van receptor tot hormonale as

Tamoxifen is een van de bekendste geneesmiddelen in de oncologie en tegelijkertijd het molecuul dat het concept van "selectieve oestrogeenreceptormodulator" het beste illustreert. De redactie legt uit hoe de ene stof in het ene weefsel een anti-oestrogeen kan zijn en in het andere een gedeeltelijk oestrogeen, en waarom de lever belangrijk is voor zijn werking.

Tamoxifen als SERM: het hoofdidee

Tamoxifen behoort tot de klasse van selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, of SERM's (selectieve oestrogeenreceptormodulatoren). Het sleutelwoord hier is 'selectief': het medicijn blokkeert niet alleen de werking van oestrogenen, maar gedraagt ​​zich in sommige weefsels als antagonist, en in andere als gedeeltelijke agonist. Het is deze dualiteit die zowel de therapeutische effecten als de meeste bijwerkingen verklaart.

Historisch gezien werd tamoxifen (ICI 46.474) in de jaren zestig gesynthetiseerd als een potentieel anticonceptiemiddel, maar het werkte niet als anticonceptiemiddel. In plaats daarvan hebben onderzoeken aangetoond dat het molecuul de groei van oestrogeenafhankelijke borsttumoren kan remmen. De rol van Craig Jordan bij het vormgeven van het moderne begrip van het SERM-mechanisme wordt beschreven in zijn overzichtsartikelen.

Vanuit chemisch oogpunt is tamoxifen een niet-steroïde trifenylethyleenverbinding. Het is qua structuur niet vergelijkbaar met estradiol, maar kan dezelfde "zak" van ligandbinding in de oestrogeenreceptor innemen. Het verdere gedrag van de receptor hangt af van hoe het molecuul daar precies is geplaatst.

In dit artikel analyseren de redacteuren het werkingsmechanisme van tamoxifen op het niveau van de receptor, de cel en het organisme als geheel, en leggen ze ook uit waarom het levermetabolisme zo belangrijk is voor het medicijn.

Wat gebeurt er op het niveau van de oestrogeenreceptor

Er zijn twee belangrijke subtypes van nucleaire oestrogeenreceptoren in het lichaam: ERα en ERβ. Na binding aan estradiol verandert de receptor zijn ruimtelijke conformatie: de zogenaamde helix 12 sluit de ligandpocket en vormt een oppervlak waaraan coactivatoreiwitten zich hechten. Het receptorcomplex met co-activatoren activeert de transcriptie van oestrogeengevoelige genen.

Wanneer tamoxifen of zijn actieve metabolieten in plaats daarvan in de pocket zitten, verhindert de omvangrijke zijketen van het molecuul dat helix 12 de "actieve" positie inneemt. Als gevolg hiervan interageert de receptor vaker met corepressoren dan met co-activatoren, en wordt de transcriptie van genen die verantwoordelijk zijn voor proliferatie geremd.

De afbeelding is echter niet zwart-wit. De receptor heeft twee activeringsplaatsen: AF-1 en AF-2. Tamoxifen blokkeert voornamelijk AF-2 en de AF-1-activiteit kan gedeeltelijk behouden blijven. In weefsels waar de rol van AF-1 overheerst en waar veel co-activatoren voorkomen, vertoont het medicijn een oestrogeenachtig effect.

Daarom is tamoxifen tegelijkertijd een anti-oestrogeen in borstweefsel en een gedeeltelijk oestrogeen in botten, lever en endometrium. De verhouding van co-activatoren en corepressors in een specifiek weefsel bepaalt wat het resultaat zal zijn.

• Borstklier: voornamelijk antagonist – remming van de proliferatie.
• Bot: een gedeeltelijke agonist bij postmenopauzale vrouwen – behoud van de mineraaldichtheid.
• Lever: gedeeltelijke agonist – veranderingen in de synthese van lipoproteïnen en stollingseiwitten.
• Endometrium: gedeeltelijke agonist — stimulatie van proliferatie.
• Hypothalamus en hypofyse: blokkade van oestrogeen-negatieve feedback.

Metabolisme: waarom tamoxifen een prodrug wordt genoemd

Tamoxifen zelf heeft een relatief gematigde affiniteit voor de oestrogeenreceptor. Een aanzienlijk deel van de werking wordt toegeschreven aan metabolieten die in de lever worden gevormd met de deelname van enzymen van het cytochroom P450-systeem. De belangrijkste zijn 4-hydroxytamoxifen en endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen).

Beide metabolieten binden veel sterker aan de receptor dan de oorspronkelijke verbinding; in de literatuur wordt geschat dat hun anti-oestrogene activiteit tien keer hoger is. Bovendien circuleert endoxifen in hogere concentraties in het bloed dan 4-hydroxytamoxifen, waardoor het wordt beschouwd als de belangrijkste drager van het klinische effect.

Het belangrijkste enzym op weg naar endoxifen is CYP2D6. De activiteit ervan varieert genetisch: in de bevolking zijn er mensen met een verminderd, normaal en verhoogd metaboliserend vermogen. De CPIC Consortium-richtlijn (Goetz et al., 2018) beschouwt het CYP2D6-genotype als een factor die de endoxifenconcentraties kan beïnvloeden.

Vandaar het klinische probleem van geneesmiddelinteracties: sterke CYP2D6-remmers, zoals paroxetine of fluoxetine, verlagen de endoxifenspiegels. Dit werd met name aangetoond door Stearns en co-auteurs in 2003. De halfwaardetijd van tamoxifen is ongeveer 5-7 dagen, en de metabolieten ervan zijn zelfs nog langer, zodat stabiele concentraties pas na enkele weken worden bereikt.

Invloed op de hormonale as

Oestrogenen nemen deel aan de negatieve feedback van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as: ze signaleren de hypothalamus en de hypofyse dat er voldoende hormonen zijn, en verminderen de uitscheiding van gonadotropine-releasing hormoon, LH en FSH. Door receptoren in deze structuren te blokkeren, verzwakt tamoxifen deze remming.

Bij mannen is het resultaat een toename van het gehalte aan luteïniserende en follikelstimulerende hormonen, gevolgd door een toename van de testosteronproductie in de testikels. Het is dit effect dat de belangstelling voor tamoxifen in de andrologie en het off-label gebruik ervan bij sommige vormen van mannelijke onvruchtbaarheid verklaart.

Bij vrouwen in de pre-menopauze kan een soortgelijk mechanisme de eierstokken stimuleren en de oestradiolspiegels verhogen. Daarom neemt bij jonge patiënten die tamoxifen gebruiken het niveau van oestrogenen in het bloed soms zelfs toe, hoewel hun werking wordt geblokkeerd in het weefsel van de borstklier.

Het is belangrijk om het verschil met aromataseremmers te begrijpen: tamoxifen vermindert de synthese van oestrogenen niet, maar concurreert ermee om de receptor. Daarom weerspiegelt het oestradiolgehalte in de analyses niet de werkelijke oestrogene werking in de weefsels.

Waarin verschilt het mechanisme van tamoxifen van andere geneesmiddelen

Clomifeen, een andere SERM van de trifenylethyleengroep, blokkeert ook de oestrogeenfeedback in de hypothalamus, maar heeft een ander profiel van weefselactiviteit en wordt voornamelijk gebruikt om ovulatie te induceren. Raloxifene stimuleert daarentegen praktisch niet het endometrium en is geregistreerd voor de preventie van osteoporose.

Fulvestrant behoort tot een andere klasse: SERD (selectieve receptorafbrekers). Het blokkeert niet alleen de receptor, maar versnelt ook de vernietiging ervan, daarom heeft het geen gedeeltelijke agonistische activiteit. Aromataseremmers (anastrozol, letrozol, exemestaan) werken in het stadium van de oestrogeensynthese.

Dit verschil in mechanismen heeft directe klinische implicaties. Het gedeeltelijke oestrogene effect van tamoxifen beschermt bijvoorbeeld de botten van postmenopauzale vrouwen, maar verhoogt tegelijkertijd het risico op endometriumhyperplasie en kanker en trombo-embolische voorvallen.

Voor de lezer betekent dit een eenvoudige regel: medicijnen die "oestrogenen beïnvloeden" zijn niet uitwisselbaar. Elk van hen heeft zijn eigen balans tussen voordelen en risico's, en de selectie wordt alleen door de arts gemaakt.

Redactionele conclusies

Tamoxifen is een klassieke SERM met weefselspecifieke werking: antagonist in de borst, gedeeltelijke agonist in bot, lever en endometrium.

Een aanzienlijk deel van het effect wordt geleverd door actieve metabolieten, voornamelijk endoxifen, waarvan de vorming afhankelijk is van het CYP2D6-enzym en verstoord kan worden door genetica of andere medicijnen.

Blokkering van oestrogeenfeedback is verantwoordelijk voor verhoogde LH, FSH en testosteron bij mannen, maar dit effect heeft zijn grenzen en risico's.

Voor een diepere duik raden wij onze materialen aan over de medische indicaties van tamoxifen, over de bijwerkingen ervan en over het werkingsmechanisme van clomifeen.

Lijst met gebruikte literatuur

1. Jordan VC. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(3):205–213.
2. Shiau AK, Barstad D, Loria PM, et al. The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen. Cell. 1998;95(7):927–937.
3. Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and tamoxifen therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(5):770–777.
4. Stearns V, Johnson MD, Rae JM, et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst. 2003;95(23):1758–1764.
5. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771–784.
6. U.S. Food and Drug Administration. Tamoxifen citrate tablets: prescribing information.