Nobelontdekkingen die de sportgeneeskunde veranderden

Veel van de stoffen waarover tegenwoordig in de sportgeneeskunde en de antidopingcontrole wordt gesproken – insuline, testosteron, corticosteroïden, erytropoëtine – zijn beroemd geworden dankzij Nobelprijswinnende ontdekkingen. De redactie heeft de belangrijkste ervan verzameld en legt uit hoe fundamentele wetenschap zowel de behandeling van patiënten als de sportwereld heeft veranderd.

Spierstofwisseling: Hill, Meyerhof, Krebs en Cori

Zelfs voordat endocrinologie een aparte wetenschap werd, erkende de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde van 1922 de studie van spierarbeid. De Brit Archibald Hill bestudeerde de warmteontwikkeling in spieren, en de Duitser Otto Meyerhof bestudeerde de relatie tussen zuurstofverbruik en melkzuurmetabolisme. Hill wordt vaak beschouwd als een van de grondleggers van de inspanningsfysiologie; het concept van maximaal zuurstofverbruik wordt ook geassocieerd met zijn werken.

In 1947 werd de prijs toegekend aan Carl en Gerty Cori voor hun beschrijving van glycogeentransformaties, met name de cyclus waarin lactaat uit de spieren weer wordt omgezet in glucose in de lever, nu bekend als de Cori-cyclus. Samen met hen ontving de Argentijn Bernardo Houssay de prijs voor het ontdekken van de rol van de hormonen van de voorkwab van de hypofyse in het suikermetabolisme.

In 1953 werd Hans Krebs erkend voor het ontdekken van de citroenzuurcyclus, de centrale route van het aerobe metabolisme waardoor koolhydraten, vetten en aminozuren worden geoxideerd. Samen met hem ontving Fritz Lipmann de prijs voor de ontdekking van co-enzym A. Zonder deze kennis is het onmogelijk om de moderne fysiologie van uithoudingsvermogen voor te stellen.

Deze ontdekkingen hebben niet direct betrekking op hormonen, maar ze creëerden de taal die endocrinologen later gebruikten om de effecten van insuline, adrenaline, cortisol en groeihormoon op het energiemetabolisme tijdens inspanning te beschrijven.

Insuline: van ontdekking tot structuur

Insuline is waarschijnlijk de beroemdste 'Nobel'-ontdekking in de endocrinologie. In 1921–1922 verkregen Frederick Banting en student Charles Best, ondersteund door John Macleod en biochemicus James Collip, in Toronto een bloedsuikerverlagend extract uit de alvleesklier. Al in januari 1922 werd er voor het eerst een jongen met diabetes mee behandeld.

Banting en Macleod ontvingen de Nobelprijs in 1923. Banting vond het oneerlijk dat de prijs niet naar Best ging en deelde zijn aandeel met hem en Macleod met Collip. Dit verhaal wordt gedetailleerd beschreven in het boek van historicus Michael Bliss "The Discovery of Insulin".

In 1958 ontving Frederick Sanger de Nobelprijs voor scheikunde voor het bepalen van de structuur van eiwitten, voornamelijk insuline. Het was de eerste volledig ontcijferde aminozuursequentie van het eiwit, die later de weg opende voor synthetische en recombinante insuline.

Voor sport heeft het insulineverhaal twee kanten. Enerzijds bereiken atleten met diabetes type 1 de hoogste resultaten dankzij moderne insulinetherapie. Aan de andere kant wordt het niet-medische gebruik van insuline bij bodybuilding geassocieerd met het risico op ernstige hypoglykemie, coma en overlijden. Het WADA verbiedt insuline voor gezonde atleten en biedt therapeutische vrijstellingen voor diabetici.

Geslachtshormonen en corticosteroïden

De Nobelprijs voor de Scheikunde van 1939 werd toegekend aan Adolf Butenandt – voor zijn werk met geslachtshormonen – en Leopold Ružička, wiens onderzoek onder meer de synthese van androsteron en testosteron omvatte. Het nazi-regime verbood Butenandt de onderscheiding in ontvangst te nemen, en hij ontving deze pas na de oorlog.

Deze werken leverden medicijntestosteron voor de behandeling van hypogonadisme en werden de chemische basis voor de synthese van anabole steroïden. De ontdekking van Nobel werd dus het startpunt voor een van de meest voorkomende vormen van doping.

In 1950 werd de Fysiologie- of Geneeskundeprijs toegekend aan Edward Kendall, Philip Hench en Tadeusz Reichstein voor de ontdekking van hormonen in de bijnierschors. Hench van de Mayo Clinic toonde een opvallend effect van cortison bij patiënten met reumatoïde artritis. Sindsdien zijn glucocorticoïden onmisbaar geworden voor de behandeling van ontstekingen, allergieën en auto-immuunziekten.

In de sport worden glucocorticoïden veel gebruikt om blessures en astma te behandelen, maar de systemische toediening ervan tijdens wedstrijden is door het WADA verboden. De regels voor verschillende toedieningswegen zijn herhaaldelijk veranderd en langdurig gebruik gaat gepaard met risico's op bijniersuppressie, osteoporose en een verminderd glucosemetabolisme.

Hoe hormonen een signaal doorgeven

Het begrip van hoe een hormoon zijn signaal aan een cel 'overdraagt' is ook het onderwerp geweest van verschillende Nobelprijsontdekkingen. Earl Sutherland ontving de prijs in 1971 voor de ontdekking van cyclisch AMP, de ‘tweede boodschapper’ waardoor epinefrine, glucagon en vele andere hormonen werken.

Edwin Krebs en Edmond Fischer (1992) beschreven reversibele eiwitfosforylering door het enzym glycogeenfosforylase in spieren te bestuderen, het mechanisme waarmee epinefrine glycogeen mobiliseert tijdens inspanning. Alfred Gilman en Martin Rodbell (1994) ontdekten G-eiwitten die de receptor op het membraan verbinden met intracellulaire reacties.

In 2012 ontvingen Robert Lefkowitz en Brian Kobilka de Scheikundeprijs voor onderzoek naar G-eiwit-gekoppelde receptoren, met name bèta-adrenoceptoren. Bèta-agonisten (bijvoorbeeld salbutamol, clenbuterol) en bètablokkers – geneesmiddelen die voorkomen op de WADA-lijst van verboden stoffen – werken op deze receptoren.

Sir James Black, die in 1988 samen met Gertrude Elion en George Hitchings de Nobelprijs ontving, ontwikkelde propranolol, de eerste klinisch succesvolle bètablokker. Bètablokkers zijn in bepaalde sporten, zoals schieten en golf, verboden omdat ze tremor en hartfrequentie verminderen.

Van het laboratorium tot antidoping

Rosalyn Yalow ontving in 1977 de Nobelprijs voor de ontwikkeling van de radio-immunoassay voor peptidehormonen, ontwikkeld samen met Solomon Berson (hij stierf voordat de prijs werd uitgereikt). Voor het eerst werd het mogelijk om kleine concentraties hormonen in het bloed nauwkeurig te meten. Deze technologie vormt de basis van de moderne endocrinologische diagnostiek en werd een van de eerste instrumenten voor dopingcontrole.

In hetzelfde jaar ontvingen Roger Guillemin en Andrew Schally de prijs voor de ontdekking van hypothalamische releasinghormonen, waaronder gonadoliberine. Hun analogen worden in de geneeskunde gebruikt. Sommige ervan kwamen later op de verboden lijst, net als groeihormoon-releasinghormoon en zijn analogen.

Prijs 2019 voor William Kaelin, Peter Ratcliffe en Greg Semenza voor de ontdekking van hoe cellen het zuurstofniveau waarnemen en de regulatie van erytropoëtine door de HIF-factor verklaren. Op basis hiervan werden nieuwe medicijnen ontwikkeld voor de behandeling van bloedarmoede bij nierziekten - HIF-stabilisatoren, die het WADA al vóór hun massaregistratie verbood.

• De ontdekking van een hormoon heeft bijna altijd zowel medische voordelen als potentieel voor misbruik.
• Hormoonmeetmethoden ontwikkeld voor diagnose werden de basis van antidopingtests.
• Door de werkingsmechanismen te begrijpen, kan het WADA nieuwe klassen stoffen verbieden nog voordat ze op de markt verschijnen.

De onderscheiding uit 1998 voor de rol van stikstofmonoxide in het cardiovasculaire systeem heeft ook een ‘sportieve’ stempel: dit mechanisme ligt aan de basis van het effect van nitraten in de voeding, zoals bietensap, een van de weinige legale ergogene middelen met bewezen effecten.

Redactionele conclusies

De meeste controversiële stoffen in de sport – van testosteron tot insuline tot HIF-stabilisatoren – zijn tot leven gekomen dankzij opmerkelijke Nobelprijswinnende ontdekkingen.

Deze ontdekkingen redden vooral de levens van patiënten: patiënten met diabetes, mensen met hormonale tekorten, auto-immuunziekten en bloedarmoede. Het gebruik ervan om de resultaten bij gezonde mensen te verbeteren brengt risico's met zich mee die vaak opwegen tegen de potentiële voordelen.

Tegelijkertijd heeft dezelfde wetenschap instrumenten opgeleverd die de detectie van doping mogelijk maken, van radio-immunoassay tot moderne massaspectrometrie.

We raden u ook aan onze materialen over de geschiedenis van anabole steroïden, de geschiedenis van groeihormoon in de sport en de geschiedenis van creatine als supplement te lezen.

Lijst met gebruikte literatuur

1. Banting FG, Best CH. The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med. 1922;7:251–266.
2. Bliss M. The Discovery of Insulin. Chicago: University of Chicago Press; 1982.
3. Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone: compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1949;24(8):181–197.
4. Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest. 1960;39(7):1157–1175.
5. Freeman ER, Bloom DA, McGuire EJ. A brief history of testosterone. J Urol. 2001;165(2):371–373.
6. Nobel Prize Outreach. The Nobel Prize in Physiology or Medicine and the Nobel Prize in Chemistry: laureates and presentation speeches. nobelprize.org.
7. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA (актуальна редакція).