LGD-3303 is een van de minder bekende leden van de selectieve androgeenreceptormodulator (SARM)-familie. Het werd ontwikkeld door hetzelfde bedrijf dat de populairdere LGD-4033 creëerde, maar deze verbinding heeft nooit klinische proeven overleefd. De redactie legt uit wat deze stof is, hoe deze interageert met de androgeenreceptor en waarom de beschikbare gegevens onvoldoende zijn om conclusies over de mens te trekken.
Oorsprong en chemische structuur
LGD-3303 is gemaakt in het Amerikaanse bedrijf Ligand Pharmaceuticals, dat in de jaren 2000 leiding gaf aan een van de meest actieve zoekprogramma's voor SARM's. Het doel was om een orale substantie te verkrijgen die in staat is spier- en botweefsel in stand te houden bij osteoporose, sarcopenie of uitputting zonder de typische testosteroneffecten op de prostaat te veroorzaken.
Volgens de chemische structuur is LGD-3303 een niet-steroïde verbinding op basis van een pyrroloquinolinone-raamwerk met chloor en een trifluorethylgroep. Dit onderscheidt het fundamenteel van anabole steroïden die zijn gebouwd op een steroïdekern met vier ringen. Door de niet-steroïde structuur is het molecuul geen substraat voor de enzymen die testosteron in andere hormonen omzetten.
Het belangrijkste gepubliceerde werk over LGD-3303 is een onderzoek van Vajda et al. in de Journal of Bone and Mineral Research (2009). Daarin werd de verbinding onderzocht bij ratten met een model van postmenopauzale osteoporose en bij gecastreerde mannetjes, vooral in combinatie met het bisfosfonaat alendronaat.
Daarna waren er zeer weinig publicaties over LGD-3303 en richtte het bedrijf zich op andere kandidaten. Dit lot is typerend voor de farmaceutische ontwikkeling: van tientallen veelbelovende moleculen halen er maar een paar de klinische proeven. De naam van de verbinding is er echter al in geslaagd om in de catalogi van verkopers van "onderzoekchemicaliën" te komen.
Hoe SARM's interageren met de androgeenreceptor
De androgeenreceptor is een intracellulair eiwit dat, na binding aan het hormoon, zijn ruimtelijke vorm verandert, naar de kern beweegt en de genactiviteit reguleert. Welke genen precies worden gecontroleerd, hangt niet alleen af van het hormoon, maar ook van de reeks hulpeiwitten – co-activatoren en corepressoren – die in een specifiek weefsel aanwezig zijn.
De weefselselectiviteitshypothese van SARM's is dat het niet-steroïde molecuul de receptor een iets andere conformatie geeft dan testosteron of dihydrotestosteron. Als gevolg hiervan interageert de receptor anders met co-activatoren in de spieren en de prostaat, en is het signaal in sommige weefsels sterk en in andere zwak.
De tweede belangrijke reden voor selectiviteit is de stofwisseling. Testosteron wordt in de prostaat en de huid door het enzym 5-alfa-reductase omgezet in dihydrotestosteron, en in vetweefsel wordt het onder invloed van aromatase gedeeltelijk omgezet in estradiol. Niet-steroïde SARM's zijn over het algemeen geen substraten van deze enzymen, dus ze "versterken" de prostaat niet en produceren geen oestrogeen.
Het ontbreken van aromatisering wordt vaak als voordeel gepresenteerd, maar heeft ook een keerzijde. Mannen hebben estradiol nodig voor de gezondheid van de botten, het lipidenmetabolisme en het libido. Als een SARM je eigen testosteron onderdrukt, dalen ook je estradiolspiegels, en niets komt daarvoor in de plaats.
Benadrukt moet worden: weefselselectiviteit is een relatief concept. Geen enkele SARM die bij mensen is getest, blijkt een volledig ‘zuivere’ anabole stof te zijn zonder effecten op het hormonale systeem en de lipiden, zoals recensie-auteurs Narayanan et al. (2018) en Solomon et al. (2019).
Wat is er bekend over de werking van LGD-3303
In onderzoeken bij gecastreerde ratten gedroeg LGD-3303 zich als een volledige agonist van de levator ani-spier – een klassieke marker van anabole activiteit – en slechts als een gedeeltelijke agonist van de prostaat en de zaadblaasjes. Dat wil zeggen dat zelfs bij hoge doses het effect op de prostaat niet het niveau bereikte dat testosteron geeft.
Bij vrouwelijke ratten waarbij de eierstokken zijn verwijderd en die postmenopauzale osteoporose modelleren, verbeterde de verbinding de botmineraaldichtheid en botsterkte, en verhoogde de spiermassa. De combinatie met alendronaat had een additief effect op het botweefsel: het bisfosfonaat remde de botafbraak en de SARM stimuleerde de vorming ervan.
We bespreken het ontwerp en de beperkingen van deze werken in meer detail in een apart artikel over preklinische LGD-3303-onderzoeken. Het is belangrijk om hier het belangrijkste op te merken: alle beschikbare gegevens zijn verkregen van knaagdieren en er zijn geen gepubliceerde onderzoeken naar mensen.
Hier is een lijst met wat we niet weten over LGD-3303 bij mensen:
- farmacokinetiek: absorptie, halfwaardetijd, metabolieten;
- mate van onderdrukking van testosteron, luteïniserende en follikelstimulerende hormonen;
- effect op lipidenprofiel, bloeddruk en leverenzymen;
- echt effect op spiermassa en kracht bij mensen;
- gevolgen op afstand van langdurig gebruik.
Wat LGD-3303 anders maakt dan andere androgenen
Meestal wordt LGD-3303 vergeleken met zijn "relatieve" LGD-4033 (ligandrol). Het belangrijkste verschil is niet de chemie, maar het studieniveau: LGD-4033 heeft ten minste één gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij gezonde mannen ondergaan, terwijl LGD-3303 zich nog in de preklinische fase bevindt.
| Kenmerken | Testosteron | LGD-4033 | LGD-3303 |
|---|---|---|---|
| Structuur | Steroïde | Niet-steroïde | Niet-steroïde |
| Aromatisatie tot estradiol | Ja | Nee | Niet verwacht |
| Conversie naar DHT | Ja | Nee | Niet verwacht |
| Gegevens over mensen | Uitgebreide klinische gegevens | Fase I studie | Afwezig |
| Medische goedkeuring | Ja | Nee | Nee |
Vergeleken met anabole steroïden zou LGD-3303 theoretisch geen gynaecomastie als gevolg van oestrogenen en acne als gevolg van DHT moeten veroorzaken. Deze voordelen worden echter geschat: ze komen voort uit de chemische structuur en diermodellen, niet uit klinische observatie.
Het vergelijken van de potentie van LGD-3303 met andere stoffen in termen van "milligram" of "percentage testosteron", zoals sommige sites doen, is onjuist. Dergelijke cijfers hebben geen bron in studies bij mensen en zijn vaak een vereenvoudigde hervertelling van de resultaten bij ratten.
Het is ook de moeite waard om te onthouden dat verschillende SARM's verschillende chemie hebben, dus gegevens over LGD-4033 of ostarine kunnen niet mechanisch worden overgedragen naar LGD-3303. Ze laten alleen zien welke effecten gemeenschappelijk zijn voor de klas in het algemeen.
Status en risico's
LGD-3303 is in geen enkel land geregistreerd als medicijn en kan niet legaal als voedingssupplement worden verkocht. In de sport behoort het samen met alle andere SARM's tot groep S1.2 van de WADA Prohibited List en is het te allen tijde verboden.
Werkelijke risico's voor de mens komen voort uit twee bronnen. De eerste is de farmacologie van de klas: onderdrukking van eigen testosteron, verlaging van HDL, mogelijke leverschade, die voor een aantal SARM's is beschreven. De tweede is de kwaliteit van de producten van de illegale markt, waar de inhoud van capsules en oplossingen vaak niet overeenkomt met het etiket.
Deze aspecten worden in meer detail besproken in onze artikelen “LGD-3303 Bijwerkingen”, “Onderdrukt LGD-3303 de productie van testosteron” en “LGD-3303 Juridische status en WADA-verbod”.
Redactionele conclusies
LGD-3303 is een niet-steroïde SARM van Ligand Pharmaceuticals die bij ratten anabole effecten op spieren en botten heeft aangetoond, met gedeeltelijke effecten op de prostaat. Dit is waar de bewijsbasis feitelijk eindigt.
Het mechanisme van weefselselectiviteit wordt begrepen op het niveau van een hypothese, maar is nog niet bevestigd voor mensen. Ervaring met andere SARM's suggereert dat de selectiviteit bij mensen veel bescheidener is dan de marketingbeloften.
De redactie beschouwt LGD-3303 als een interessant voorbeeld van farmaceutische ontwikkeling, maar niet als middel voor atleten: de voordelen ervan bij de mens zijn niet bewezen en de risico's zijn niet onderzocht.
Lijst met gebruikte literatuur
- Vajda EG, Hogue A, Griffiths KN, et al. Combination treatment with a selective androgen receptor modulator (SARM) and a bisphosphonate has additive effects in osteopenic female rats. J Bone Miner Res. 2009;24(2):231â240.
- Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol Cell Endocrinol. 2018;465:134â142.
- Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, et al. Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sex Med Rev. 2019;7(1):84â94.
- Basaria S, Collins L, Dillon EL, et al. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):87â95.
- Bhasin S, Jasuja R. Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(3):232â240.
- World Anti-Doping Agency. The Prohibited List. Montreal: WADA; оновлÑÑÑÑÑÑ ÑоÑÑÑно.
